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Nature:揭示一种阻止蛋白聚集物在线粒体中聚集的新机制

发布时间:2019-07-26 02:06 来源:未知 编辑:admin

  蛋白聚集物对线粒体功能是有害的,因而会破坏向它们的宿主细胞提供化学能。在一项新的研究中,来自德国慕尼黑大学等研究机构的研究人员描述了一种阻止这些蛋白聚集物在线粒体中聚集的蛋白复合物。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“Structure and function of Vms1 and Arb1 in RQC and mitochondrial proteome homeostasis”。

  作为一种细胞器,线粒体为高等生物中的细胞提供它们的代谢和功能维持所必需的化学能。此外,许多必需代谢物的生物合成发生在这些细胞器中。因此,必须快速检测和修复它们的功能出现的任何扰动---比如,错误折叠蛋白的异常堆积。

  在慕尼黑大学生物医学中心的Walter Neupert、慕尼黑大学基因中心的Roland Beckmann和日本仙台大学的Toshifumi Inada的领导下,这些研究人员如今阐明了细胞抑制前往线粒体的毒性蛋白聚集物形成的机制之一。如果不加以抑制的话,这些蛋白聚集物就会切断为不可或缺的细胞功能提供的能量。

  蛋白由称为核糖体的细胞器合成。这些RNA-蛋白复合物(即核糖体)对从细胞核输出的确定着特定蛋白氨基酸序列的信使RNA(mRNA)蓝图进行解码。核糖体从确定的起始位点开始依次附着于mRNA分子上。这允许每个mRNA分子以装配线方式编程每种特定蛋白的许多拷贝的合成。如果这个过程受到中断而且前面的核糖体发生停滞,那么后面的核糖体堆积在后面。在这些条件下,它们附着的不完整蛋白(译者注:指的是因核糖体停滞,核糖体上的蛋白未完整合成)能够容易地彼此相互作用以形成蛋白聚集物。为解决此类交通拥堵,细胞激活“核糖体相关质量控制(ribosome-associated quality control, RQC)机制”。RQC途径的作用机制是让停滞的核糖体的两个亚基(60S大亚基和40S小亚基)分离开来(从而释放mRNA)并且将丙氨酸(A)和苏氨酸(T)附着到60S亚基上不完整蛋白的停滞羧基末端(译者注:指的是因核糖体停滞,核糖体在mRNA的特定局部大量堆积,核糖体上的新生蛋白未能完整合成,这就意味着在发生核糖体停滞后,新生蛋白的羧基末端停滞了,也就是羧基末端不再添加新的氨基酸)上。这样,这种不完整的蛋白从核糖体中释放出来,“CAT尾巴”标志着它随后会被降解。

  然而,就线粒体蛋白而言,情况就更加复杂了。大多数受到抑制或发生停滞的线粒体蛋白是由附着在线粒体膜孔上的核糖体在细胞质中形成的,这些新生的线粒体蛋白通过这些孔直接进入这种细胞器。这种合成与线粒体摄取的紧密连接阻碍了CAT标记的蛋白在细胞质中的释放和裂解。此外,CAT标记的蛋白本身具有增加的聚集倾向,因此它们的输入对线粒体功能尤其有害。

  幸运的是,细胞已进化出一种专门用于线粒体蛋白的RQC替代形式。这项新研究的作者之前已证实Vms1蛋白在这一途径中发挥着关键作用,但这种RQC模式的确切机制尚不清楚。Beckmann说,“通过将基于低温电镜的结构分析与生化、分子生物学和遗传学实验相结合,我们如今成功地阐明了Vms1的工作机制。”Vms1能够解离核糖体并释放出停滞的蛋白,不论这种停滞的蛋白是否携带CAT序列。因此,它有效地抵消了添加到线粒体蛋白上的CAT序列,从而降低了蛋白聚集的风险以及对线粒体和细胞功能的不利影响。此外,Beckmann及其同事们发现了一种之前未被描述的在这整个过程中发挥作用的蛋白:Arb1,并展示了它与Vms1之间如何相互作用。这些新的研究结果可能有助于更好地了解各种疾病,包括代谢疾病和神经退行性疾病,这些疾病与线粒体功能的损害有关。

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